50 жылға жуық уақыт бойы дәрігерлер сульфаниламидті препараттарды 2 типті қант диабетін емдеу үшін қолданады, бірақ олардың қантты төмендететін әсер ету механизмі өте күрделі.
Сульфонамид тобының препараттары негізінен ұйқы безінің бета жасушаларына әсер етеді, осылайша инсулиннің негізгі және прандиалды өндірісін күшейтеді.
Сульфаниламидті препараттар кішігірім панкреатиялық әсерге ие. Сонымен қатар, сульфонамидтермен емдеу кезінде ұзақ мерзімді гликемиялық бақылау:
- бауырдың артық глюкоза өндірісін азайтады;
- тамақтың қабылдауына инсулиннің секреторлы реакциясын жақсартады;
- инсулиннің бұлшықеттер мен май тіндеріне әсерін жақсартады.
Сульфаниламидтер бірінші буынды препараттарға бөлінеді (қазіргі уақытта олар Ресейде қолданылмайды) және екінші буынды дәрілер, тізім төмендегідей:
- глипизид
- гликлазид
- глицидон
- глиенкламид,
қант диабетін емдеудің негізгі тобы.
Сульфонамидтер тобының глимепиридтері бірегей сипаттамаларына байланысты үшінші ұрпақтың қантты төмендететін заттарына жатады.
Әсер ету механизмі
Қант деңгейін төмендетуге көмектесетін сульфаниламид тобының препараттарының әсер ету механизмі бета жасушасының плазмалық қабығындағы АТФ-ға сезімтал калий арналары арқылы реттелетін инсулин секрециясын ынталандыруға негізделген.
ATP-ға сезімтал калий арналары 2 бөлімнен тұрады. Бұл бөлімшелердің біреуінде сульфонамидті рецептор бар, ал екіншісі тікелей арнадан тұрады. Бета жасушаларының қызметі белгілі дәрежеде сақталатын 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда рецептор сульфонамидті байланыстырады, бұл ATP-ға сезімтал калий арнасының жабылуына әкеледі.
Нәтижесінде, калий бета жасушаларында жинақталады, олар содан кейін деполяризацияға ұшырайды, бұл бета жасушасына кальцийдің түсуіне ықпал етеді. Бета жасушаларының ішіндегі кальций мөлшерінің жоғарылауы инсулин түйіршіктерін олар біріктірілген жасушаның цитоплазмалық мембранасына тасымалдауды белсендіреді, жасушааралық кеңістік инсулинмен толтырылады.
Айта кету керек, секретогендермен инсулин секрециясын ынталандыру қандағы глюкоза деңгейіне байланысты емес, ал плазмадағы инсулин концентрациясының жоғарылауы постпандиалды және ораза ұстайтын гликемияның төмендеуіне әкеледі.
Бұл жағдайда сульфаниламид секретогендері-HbA1 айқын қантты төмендетеді, қант 1-2% -ға төмендейді. Сульфанеламидті емес дәрілермен емдегенде, қант тек 0,5-1% -ға төмендейді. Бұл соңғысының тым тез тұжырымдалуына байланысты.
Сульфаниламид препараттары инсулинге тәуелді алыстағы тіндерге және бауырға кейбір панкреатиялық әсер етеді. Алайда, гипергликемияның төмендеуіне ықпал ететін нақты іс-қимыл тетіктері әлі күнге дейін орнатылмаған.
Сульфаниламидті гормон-инсулин гормонының бауыр жүйесіндегі секрециясын гиперстимуляциялау бауырға инсулиннің әсерін күшейтеді және гипергликемияны төмендетеді.
Гликемияны қалыпқа келтіру глюкозаның уыттылығын төмендетеді, сөйтіп инсулинге тәуелді тіндердің шетінде орналасқан (инсулин, бұлшықет) инсулинге сезімталдықты арттырады.
2 типті қант диабетіндегі сульфаниламидті гликлазид инсулин секрециясының бұзылған бірінші (3-5 мин) фазасын қалпына келтіреді, бұл өз кезегінде екінші типті қант диабетіне тән екінші ұзақ фазаның (1-2 сағат) бұзылуын жақсартады.
Күкірт препараттарының фармакокинетикасы адсорбция, зат алмасу және шығарылу жылдамдығымен ерекшеленеді. Екінші және үшінші ұрпақ тізіміндегі дәрілер белсенді плазмалық ақуыздармен байланысты емес, оларды бірінші буынның тізіміндегі есірткілерден ажыратады.
Барлық сульфаниламидтік препараттар тіндермен толығымен дерлік сіңеді. Алайда, олардың әсерінің басталуы және оның ұзақтығы препараттың формуласымен анықталатын жеке фармакокинетикалық сипаттамаларға байланысты.
Сульфалық препараттардың көпшілігінің салыстырмалы түрде қысқа жартылай шығарылу кезеңі бар, олар негізінен 4-10 сағатқа созылады. Сульфаниламидтердің көпшілігі екі рет қабылдаған кезде тиімді, өйткені қан айналымынан жартылай шығарылу кезеңіне қарамастан, мүмкін ұлпалар деңгейіндегі бета-клеткаларда олардың жойылуы қанға қарағанда төмен.
Гликлазидті сульфаниламидті препарат ұзақ уақытқа қол жетімді және плазмадағы тәулік бойына айтарлықтай жоғары концентрацияны қамтамасыз етеді (диабетон МБ). Сульфа препараттарының үлкен тізімі бауырда ыдырайды, олардың метаболиттері ішінара бүйрекпен, ішінара асқазан-ішек жолымен шығарылады.
Дозалау және емдеу режимдері
Әдетте, сульфонамидтермен емдеу минималды дозадан басталады және қалаған әсер пайда болғанға дейін 4-7 күн аралықта көбейтіледі. Диетаны қатаң сақтайтын пациенттер мен салмақты азайтуға тырысатындар сульфонамидтердің дозасын азайтуға немесе олардан бас тартуға болады.
Соған қарамастан, сульфонамидтердің аз мөлшерін қолдану ұзақ уақыт бойы глюкоза деңгейін ұстап тұруға мүмкіндік береді.
Пациенттердің көпшілігі максималды дозаның 1/3, 1/2 бөлігін қолданған кезде гликемиялық деңгейге жетеді. Егер сульфонамидтермен емдеу кезінде қажетті глюкоза концентрациясы болмаса, онда препараттар инсулин емес гипогликемиялық агенттермен немесе инсулинмен біріктіріледі.
Сульфонамидтерді таңдағанда бірнеше факторларды ескеру қажет:
- әрекеттің басталуы және ұзақтығы;
- күш;
- зат алмасу сипаты;
- жағымсыз реакциялар.
Сульфонамидтің әсер ету механизмі оның сульфонамидті рецепторлармен байланыстыру дәрежесіне байланысты. Осыған байланысты гликлазид, глимепирид, глиенцламид ең тиімді және белсенді деп танылды.
Сульфаниламидті препараттар әртүрлі тіндер мен тамырлардағы кальций арналарының жұмысына әсер етеді, бұл вазодиляция механизміне әсер етеді. Бұл процестің клиникалық маңызы бар-жоғы әлі белгісіз.
Егер сульфаниламидтер тізіміне енгізілген дәрілердің тиімділігі жеткіліксіз болса, онда сіз олардың құрамын кез-келген қантты төмендететін заттармен бірге қолдануға болады. Ерекшелік - секретогендер - меглитинидтер, олар сульфонамидті рецепторлармен байланысады.
Толықтырғыш әсер ететін сульфонамидтер тізіміне енгізілген препараттармен біріктірілген емдеу сульфаниламидтерден өзгеше механизмі бар препараттармен толықтырылады.
Сульфонамидті препараттардың метформинмен үйлесуі өте орынды, өйткені соңғысы инсулин гормонының секрециясына әсер етпейді, бірақ бауырдың оған сезімталдығын арттырады, нәтижесінде сульфонамидтердің қантты төмендететін әсері артады.
Дәрілердің ұқсас комбинациясы 2 типті қант диабетін емдеуде өте маңызды. Сульфа препараттарын альфа глюкозидаз ингибиторларымен үйлескенде, тамақтанғаннан кейін аш ішектен глюкоза аз шығады, сондықтан постпрандиальды гликемия төмендейді.
Глицазондар бауыр мен басқа инсулинге тәуелді тіндердің гормон-инсулинге сезімталдығын жоғарылатады, бұл сульфаниламидпен қоздырылған инсулин секрециясының механизмін күшейтеді. Егер сульфонамидтер тізіміне енгізілген препараттардың инсулинмен үйлесімділігін қарастыратын болсақ, онда дәрігерлердің бұл мәселедегі пікірлері екіұштылыққа ие.
Бір жағынан, егер инсулин тағайындау қажет болса, оның организмдегі қоры таусылды деп болжанады, сондықтан сульфонамидті препараттармен әрі қарай емдеу иррационалды болып табылады.
Сонымен қатар, егер тіпті инсулин секрециясы бар пациент аз мөлшерде сульфаниламидті қолданудан бас тартса, бұл инсулин дозасын одан да жоғарылатуды талап етеді.
Осы фактіні ескере отырып, эндогендік инсулинмен метаболизмді өздігінен реттеу басқа инсулиндік терапияға қарағанда әлдеқайда жақсы. Бета-жасушалардың шектеулі жеткізілімімен де, өзін-өзі реттеуді елемеу ақылға сыймайды.
Ресейде ең танымал екінші буынды сульфонамидті дәрілердің тізімі:
- глицидон;
- гликлазид MV;
- глипизид;
- глимепирид;
- глиенцламид.
Көрсеткіштері
Сульфонамидтерді қабылдаған кезде HbA1c деңгейі 1-2% шегінде төмендеуі керек. Сульфаниламид препараттары, басқа қантты төмендететін дәрілер сияқты, гликемиялық бақылау нашар пациенттерде көрсеткіштері қалыпты (HbA1c 7%) емделушілерге қарағанда тиімді.
2 типті қант диабеті бар пациенттерге арналған инсулин өндірісінің айқын жетіспеушілігі бар сульфаниламидтік препараттар, бірақ, дегенмен, бета-жасушалардағы инсулин қоймалары әлі бітпеген және олар сульфонамидтерді қоздыруға жеткілікті.
Ең жақсы нәтижелері бар пациенттер санаттарының тізімі:
- Қант диабеті 30 жастан кейін дамыды.
- Аурудың ұзақтығы 5 жылдан аз.
- 17 ммоль / л-ден аспайтын гипергликемия.
- Қалыпты және артық салмақпен ауыратын науқастар.
- Диетологтың ұсыныстарын ұстанатын және физикалық белсенділігі жоғары пациенттер.
- Абсолютті инсулин тапшылығы жоқ пациенттер.
Алғашқы 2 типті қант диабеті диагнозы қойылған науқастардың төрттен бірі сульфонамидтермен емделуге жауап бермейді. Олар үшін қантты төмендететін басқа да тиімді препараттарды таңдау қажет.
Емдеуге жақсы жауап берген емделушілердің ішінде 3-4% бір жыл ішінде сульфаниламидтерге сезімталдығын жоғалтады (тахифилаксия, екіншіден, төзімді).
Біріншіден, бұл бета жасушаларының секрециясының төмендеуі нәтижесінде және артық салмақ салдарынан (инсулинге төзімділіктің жоғарылауы) байланысты.
Емдеудің төмен нәтижелері жоғарыда аталған себептерден ғана емес, сонымен қатар басқа да факторлардан туындауы мүмкін:
- физикалық белсенділіктің төмендігі;
- сәйкестіктің нашарлығы
- күйзеліс
- аралық аурулар (инсульт, инфаркт, инфекция);
- сульфонамидтердің әсерін төмендететін дәрілерді тағайындау.
2 типті қант диабеті бар кейбір пациенттерде сульфонамидтермен (глибенкламид) емдеу кезінде 1 типті қант диабетімен ауыратын Сомоги синдромына ұқсайтын «ілмекті синдром» байқалды.
Глибенкламидті қант диабетімен ауыратын өтімділігі аз гипогликемиялық әсері бар препаратпен алмастыру (глимепирид).
Глицламламидті қолдану арқылы түнгі гипогликемия бұл науқастарда таңертеңгі гипергликемия тудыруы мүмкін, бұл дәрігерді препараттың дозасын максимумға дейін арттыруға мәжбүр етеді. Түнгі гипогликемия бұл жағдайда шиеленіседі және таңертең және күндіз диабеттің айтарлықтай декомпенсациясына әкеледі.
2 типті қант диабетін сульфонамидті препараттармен емдеудегі «ілмекті синдром» дегеніміз осы. Бүгінгі таңда метформин (бигуаноид) - диагноз қойылған 2 типті қант диабеті үшін алғашқы таңдаулы дәрі.
Сульфаниламидтер әдетте осы препаратпен емделмеген кезде тағайындалады. Егер науқаста метформин препараттарына төзбеушілік болса немесе басқа себептер бойынша одан бас тартса, 2 типті қант диабетіндегі сульфаниламидтерді базальды терапия ретінде қолдануға болады.
Қарсы көрсеткіштер
Сульфаниламидті препараттар оларға жоғары сезімталдық жағдайында, сондай-ақ комамен бірге жүретін немесе онсыз жүретін диабеттік кетоацидозда қарсы болады. Егер жағдай 2 типті қант диабетін сульфонамидтер тізіміне енгізілген препараттармен емдеуге байланысты пайда болса, онда олар жойылып, DKA инсулині тағайындалуы керек.
Ғылыми зерттеулердің жоғары стандарттарына толық жауап бермейтін кейбір клиникалық зерттеулерде сульфонамид терапиясымен дамитын жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлім қаупі жоғары болды.
Бірақ британдық ғалымдардың кең перспективалық зерттеуінде бұл факт расталмады. Сондықтан, бүгінгі таңда сульфат препараттарынан туындаған жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупі дәлелденген жоқ.
Маңызды! Сульфаниламид терапиясымен дамитын ең ауыр асқыну - гипогликемия және оның ауыр түрлері. Сондықтан пациенттерге бұл жағдайдың мүмкін болатындығы туралы барынша ақпарат берілуі керек!
Гипогликемия диагнозы егде жастағы және бета-блокаторлы науқастарда қиын. Сульфаниламидтерді қабылдау кезінде оған бейімділік:
- Тамақтанудың белгілері бар науқастар.
- Гипофиз, бүйрек үсті немесе бауыр жеткіліксіздігімен ауыратын науқастар.
- Науқастарға белгілі бір мөлшерде калориялы шектеу қойылады.
- Алкогольді ішкеннен кейін науқастар.
- Қант диабетімен ауыратын адамдар қарқынды физикалық күш салғаннан кейін.
Стресс жағдайында, жарақаттанудан, инфекциядан немесе операциядан кейін сульфаниламидті препараттармен гликемиялық бақылауды жоғалтуы мүмкін. Бұл жағдайда, ең болмағанда уақытша шара ретінде инсулиннің қосымша дозалары қажет болады. Бірақ гипогликемияның даму қаупі, сондай-ақ гипогликемиялық команың пайда болу қаупі артады.
